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Science子刊:南京大学张辰宇等发现精子miRNA介导的抑郁症遗传

抑郁症是人群中最常见的精神障碍,被称为“精神病学上的感冒”。世界上有1.2-2亿患者。目前抑郁症的生物学病因和发病机制尚不明确,但普遍认为抑郁症的发病机制是遗传因素和环境因素共同作用的结果。目前,利用经典遗传学手段探索抑郁症的遗传规律和易感基因存在一定障碍,没有发现与抑郁症遗传明显相关的基因。因此,建议我们从一个新的遗传学方向和角度来探索、发现和解决抑郁症的遗传问题。

越来越多的证据表明,我们的生活经历、外界刺激和饮食习惯都会被表观遗传“烙印”在我们的生殖细胞中,进而通过代际遗传影响我们的后代。已经发现包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码小RNA在内的表观遗传因子介导代际遗传。

鉴于遗传因素与环境因素的密切相互作用,抑郁症与代际遗传的特征非常一致,提示抑郁症的遗传规律可能从代际遗传的角度进行解释。

2020年2月10日,南京大学的陈/朱景宁/在《科学进展》杂志上发表了题为《精子微RNA会议:精子对后代的易感性》的研究论文,揭示了精子微RNA介导抑郁症性状从父亲遗传到后代的新机制。

微小核糖核酸(miRNA)是一种内源性小核糖核酸,长度约为20-24个核苷酸,在细胞中具有许多重要的调节功能。

首先,为了证明抑郁症是否存在代际遗传,作者构建了慢性轻度应激(CMS)下的雄性抑郁症小鼠模型(F0代),并与正常雌性小鼠交配获得后代小鼠(F1代)。有趣的是,当正常组和F1代抑郁症小鼠在休息时进行测试时,行为没有显著差异。轻度应激后,抑郁的F1小鼠与正常组的F1小鼠相比,表现出明显的抑郁样行为特征。作者通过电生理、免疫荧光和分子水平进一步证实了抑郁组F1小鼠的抑郁易感性特征。这些结果表明抑郁特质可以通过代际遗传传递给后代。

此外,通过测序,作者发现抑郁小鼠的精子微小核糖核酸谱(15-50nt)与正常小鼠相比发生了显著变化,微小核糖核酸变化最显著。在正常小鼠的受精卵中微量注射抑郁症小鼠的精子MicroRNA或上调的miRNA后,后代表现出显著的抑郁症易感性表型。中和和降低受精卵中高表达的miRNA现在可以改善抑郁组后代的抑郁易感性症状。这些结果表明,是精子微小核糖核酸,特别是微小核糖核酸,直接介导抑郁症的代际遗传。

最后,在机制研究中,基于单细胞测序的结果,发现早期胚胎中与突触信号传导、神经元分化和神经发生相关的基因发生了显著变化。生物信息学预测结合体外实验证明,抑郁精子中上调的miRNA可以显著抑制这些通路中关键基因的表达。

基于此,本研究揭示了精子中的miRNA可能调控早期胚胎神经系统发育相关基因,进而导致成年后代出现抑郁易感症状的分子机制。

总结研究结果,研究小组发现抑郁症存在代际遗传现象,对于解释抑郁症的分子机制,为研究精神疾病的遗传规律提供新的视角具有重要意义;阐明精子中miRNA介导的抑郁症代际遗传过程和分子机制,丰富了人们对miRNA生物学功能的认识,有助于我们更好地理解miRNA作为介导遗传信息传递的介质的规律,有可能为未来抑郁症的zhi疗产生新的药物靶点和zhi疗方法。

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